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「两性之战」始于子宫?剑桥科学家发现:为了争夺营养,父母亲的
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这个世界处处充满着竞争,在子宫的胚胎中早已经暗流涌动。也许你根本想不到,你在「母胎」之中获得的营养,其实是父亲和母亲基因竞争的结果。这更像是一场拔河比赛,一场基因组层面的两性之战。

2021 年 12 月 27 日,来自英国剑桥的Miguel Constância团队在Development Cell杂志上发表了题为 The imprinted Igf2-Igf2r axis is critical for matching placental microvasculature expansion to fetal growth 的研究性论文,揭示了从父亲和母亲那里继承的基因之间的拉锯战:胎儿产生的 IGF2 控制妊娠晚期胎盘血管树的扩张,胎盘血管对 IGF2 的反应是由一种称为 IGF2R 的蛋白质介导的。

产生 IGF2 和 IGF2R 的两个基因是印记基因:只有从父亲那里继承来的 igf2 基因拷贝是活跃的,而只有从母亲那里继承来的 igf2r 基因拷贝是活跃的,从而使更多的营养物质从母亲传递给胎儿。这项在小鼠身上进行的研究可能有助于解释为什么有些婴儿在子宫内发育不良。


图片来源:Development Cell

研究背景

随着胎儿在子宫内的生长,胎儿需要从其妈妈那里获取食物,而胎盘中的健康血管对于帮助其获得所需的正确营养量至关重要。胎盘是一种特殊器官,含有来自婴儿和母亲的细胞。10%-15% 的婴儿在子宫内发育不良,通常表现出胎盘中血管的生长减慢。在人类中,这些血管在妊娠中期和晚期之间急剧扩张,足月总长度达到约 320 公里。但是,协调胎盘发育与胎儿生长中营养需求的信号目前尚不清楚。

研究内容

胎盘迷路层的扩张伴随循环和内皮 IGF2 水平升高

小鼠胎盘的气体和营养交换层(迷路层)随着胎龄的增加而增大,与胎儿体重的增加相匹配。在 E14 和 E16,迷路层和胎儿体重之间的呈弱中强度的正相关,在 E19 有很强的正相关。

这是迷路层的特殊作用,因为小鼠的胎盘重量在妊娠末期会下降。同时,胎儿血浆 IGF2 在 E16 和 E19 之间增加了大约 2 倍。在这两个发育阶段,研究者观察到胎儿血浆 IGF2 和胎儿体重之间存在中强正相关性。在迷路层,Igf2 在胎盘内皮细胞中的表达最高,其 mRNA 水平在 E14 和 E19 之间增加了约 6 倍。Igf2 在 E16 的胎盘内皮细胞 RNA-seq 转录组中被列为表达最高的基因。IGF2 蛋白在胎盘内皮细胞中高度表达,并且显著高于周围的滋养层细胞。


图片来源:Development Cell

胎儿和内皮 IGF2 控制胎盘迷路层的扩张

为了探索胎儿来源的 IGF2 是否在胎盘发育中起直接作用,研究者敲除了外胚层谱系中的 Igf2。结果显示从胚胎器官和胎盘内皮细胞,而不是胚胎外组织中,敲除父系遗传的 Igf2 等位基因,导致从 E14 开始胎盘生长受限。

体视学分析表明,只有含有胚胎衍生结构(即胎盘迷路和绒毛膜板)的胎盘隔室在 Meox2Cre/+; Igf2+/fl 突变体(后称为 Igf2EpiKO)中更小。E14 和 E19 之间的胚胎迷路层的持续扩张在突变体中严重受损。胎儿毛细血管的总体积、表面积和总长度在 E1 时正常,但从 E16 开始变得异常。胚胎迷路层的所有其他成分的体积也减少到与胎儿毛细血管相似的程度。这些发现为胎儿来源的 IGF2 在妊娠后期迷路取扩增中的作用提供了证据。


图片来源:Development Cell

胎儿衍生的 IGF2 对胎盘形态发生和微血管扩张至关重要

为了揭示 Igf2EpiKO 突变体中迷路区扩增缺陷相关的分子特征,研究者在 E19 的微解剖迷路区样本中进行了表达微阵列分析。结果表明差异表达基因(DEG)富含与脉管系统发育和免疫反应有关的基因。在 E19 和 E16 的一组独立生物样本中,通过 qRT-PCR 验证了 Angpt1 和 Tek 的较低水平,以及 Angpt2 的表达增加。TUNEL 染色显示 E16 突变体中细胞凋亡频率增加了 6 倍。

随后,研究者对 E16 Igf2EpiKO 突变胎盘进行了 TUNEL 和层粘连蛋白(胎儿毛细血管基底膜的标志物)共染色。分析表明大多数 TUNEL+ 细胞共表达层粘连蛋白,表明大部分凋亡细胞是胎盘内皮细胞。

此外,流式细胞术测量的内皮细胞增殖在 E16 显著降低。F4/80 的免疫染色显示,胎盘迷路区中巨噬细胞的总数在突变体中明显高于对照。此外,仅在突变体中发现了围绕胎儿胎盘毛细血管的巨噬细胞簇。

接下来,研究者通过整个妊娠期 CD31 免疫染色(标记内皮细胞),评估了细胞死亡增加、细胞增殖减少和巨噬细胞浸润对毛细血管重塑的影响。结果显示胎盘毛细血管的密度在 E16 和 E19 显著降低。


图片来源:Development Cell

IGF2 是一种源自胎儿的信号,使胎盘营养供应能力匹配胎儿的生长需求

为了进一步了解胎儿来源的 IGF2 在匹配胎盘和胎儿生长中的作用,研究者析了五种遗传模型——胎儿组织、内皮、滋养层、全身的父本 Igf2 等位基因敲除,或在胎儿组织中 Igf2 过表达。在胎儿内皮中的父本 Igf2 等位基因缺失(以下称 Igf2ECKO 突变体)小鼠中,未观察到预期的随胎龄,胎盘迷路区的扩张,这与胎盘内皮细胞数量和循环 IGF2 的严重减少一致。相比之下,在缺乏内皮 Igf2 的 Igf2ECKO 突变体中,IGF2 的循环水平仅适度降低,并且胎盘内皮细胞的总数仅在 E19 时显著降低,且迷路区扩张仅在妊娠末期减弱。特异性敲除胎盘滋养层细胞中的 Igf2 不会导致胎盘数量的变化和循环 IGF2 的变化,证明胎盘内皮细胞扩增独立于滋养层衍生的 IGF2。全身敲除 Igf2 导致胎盘内皮细胞缺失,与在 Igf2EpiKO 突变体中观察到的现象一致。进一步证明滋养层来源的 IGF2 对胎盘内皮细胞的扩增没有显著贡献。总之,这些结果表明由胎儿器官产生并分泌到胎儿循环中的 IGF2 刺激了迷路区的扩张,使胎盘内皮细胞的数量与胎儿的生长需求相匹配。


图片来源:Development Cell

IGF2 信号控制胎盘内皮细胞来源的血管生成因子的表达

为了进一步了解 IGF2 在微血管系统扩张中的血管分泌作用,研究者对来自 Igf2EpiKO 和 Igf2ECKO 突变体的 E16 迷路区分离的内皮细胞及其相应的对照进行了 RNAseq 分析。

Igf2EpiKO 突变体中差异表达基因的 GO 分析表明,与免疫反应、细胞迁移、细胞增殖和血管生成受损、细胞外基质组织和缺氧反应相关的生物过程富集。研究者在独立的生物样品中,使用 qRT-PCR 验证了具有代表性的差异表达基因,包括编码内皮细胞分泌到细胞外空间的具有抗血管生成作用的蛋白质的基因(例如,Angpt2、Adamts1、Cxcl10 和 Thbs1),与细胞迁移和缺氧反应有关的因素(Edn1),干扰素反应基因(Iigp1)、细胞增殖抑制剂(Cdkn1a)和胚胎血管发育调节剂(Hey2)。

接下来,研究者在 Igf2EpiKO 模型中,检测了发现的所有 差异表达基因的启动子中富集的转录因子结合基序,确定了差异表达基因编码的四种转录因子的结合位点的显著富集——KLF4、EGR1、IRF7 和 HEY2。因此,以上数据提示IGF2 信号传导对于胎盘内皮细胞的增殖和存活是必要的。


图片来源:Development Cell

胎盘内皮细胞上的 IGF2 信号由 IGF2R 介导

为了进一步研究 IGF2 在胎儿毛细血管重塑中的作用,并确定介导其对内皮细胞影响的受体,研究者从 E16 野生型迷路区中分离出胎盘内皮细胞,并在体外培养。只有 Igf1r 和 Igf2r 受体在体内和离体的胎盘内皮细胞中表达。当离体培养 10 天(第一代)时,胎盘内皮细胞会关闭 Igf2 转录。将培养的胎盘内皮细胞暴露于外源性 IGF2 后,当接种在基质胶上时,形成毛细管样管结构的能力显著增加,表明 IGF2 对胎盘内皮细胞发挥直接的血管生成作用。

研究者还将培养的胎盘内皮细胞暴露于 IGF2Leu27(一种以高选择性与 IGF2R 结合的类似物),与使用 IGF2 处理相比,刺激毛细管样管结构形成程度较小。当胎盘内皮细胞用 IGF 和鬼臼苦素(一种抑制 IGF1R 磷酸化而不干扰 INSR 活性的小分子 PPP)处理时,它们形成毛细管状管结构的能力与单独用 IGF2 处理非常相似。因此,IGF2 对原代胚胎内皮细胞产生直接的血管生成作用,其由 IGF2R 介导,且不依赖于 IGF1R。

为了进一步研究观察到的 IGF2R 在介导 IGF2 对初级胎盘内皮细胞的作用,研究者使用 siRNA 敲低了 Igf2r,并检测在有或没有外源 IGF2 刺激的情况下对细胞增殖和细胞内信号传导的影响。在 IGF2 刺激后,Igf2r 敲低导致胎盘内皮细胞增殖减少,表明IGF2 对胎盘内皮细胞的促增殖作用需要 IGF2R。即使没有 IGF2 刺激,IGF2r 敲低也导致胎盘内皮细胞增殖减少,这表明 IGF2R 是正常胎盘内皮细胞增殖所必需的,独立于 IGF2。


图片来源:Development Cell

总结

本研究发现 IGF2 也像经典的激素一样——由胎儿产生,进入胎儿血液,通过脐带和胎盘,增加妊娠晚期胎儿-胎盘微血管系统的持续扩张。

特别有趣的是,本研究揭示了子宫内发生的争斗:在小鼠中,胎盘血管对 IGF2 的反应是由一种称为 IGF2R 的蛋白质介导的。产生 IGF2 和 IGF2R 的两个基因是印记基因,即通过分子开关基因识别其亲本来源,并可以打开或关闭基因的过程。只有从父亲那里继承来的 igf2 基因拷贝是活跃的,而只有从母亲那里继承来的 igf2r 基因拷贝是活跃的,从而胎盘发育与胎儿生长相匹配。


图片来源:Development Cell

主文通讯作者Miguel Constância博士说,「关于印记基因的一个理论是,父系表达的基因是贪婪和自私的,他们想从母亲那里提取尽可能多的资源,但是母体表达的基因可以制衡这些需求。在我们的研究中,父亲的基因驱动胎儿对更大血管和更多营养的需求,而胎盘中的母亲基因试图控制她需要提供多少营养。这是一场拔河比赛,一场基因组层面的两性之战」。

这项发现将有助于更好地了解胎儿、胎盘和母亲在怀孕期间如何相互交流。这反过来,可能会推动开发检测胎儿 IGF2 水平的方法,并找到使用药物使 IGF2 水平正常化,或促进胎盘血管系统正常发育的方法。

文献来源:

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.12.005

题图来源:自制

投稿:zhanglanxin@dxy.cn